SSc, PSS

Die progressive systemische Sklerose ist mit einer Prävalenz von ca. 150 Fällen/Mio Einwohner eine seltene Erkrankung. Die initiale Gefäßschädigung und Entzündung betrifft verschiedene Organe und Organsysteme und führt im weiteren Verlauf zu progredienten Bindegewebs-Veränderungen (Fibrose).
Frauen sind 3- bis 9-mal häufiger betroffen als Männer; ein Manifestationsgipfel findet sich in der 3. bis 5.Lebensdekade.

Ein ursächlicher Faktor, der zur Entstehung dieser Erkrankung führt, konnte bis heute noch nicht dingfest gemacht werden. Aufgrund epidemiologischer Daten, verschiedener Tiermodelle und von Erkrankungen, die der PSS ähneln, lassen sich genetische Faktoren und verschiedene exogene Faktoren als Teile einer komplexen Pathogenese vermuten. Unter anderem konnte eine Assoziation mit bestimmten MHC-II-Genen (z.B. HLA-DRB1, HLA-DR11) nachgewiesen werden. Durch organische Lösungsmittel, wie Vinyl-Chlorid, lassen sich Krankheitsbilder auslösen, die der PSS ähneln. Ein Beispiel dafür ist die Bleomycin-Maus. Schließlich soll auch der Mikrochimärismus - mit Nachweis fetaler DNA im mütterlichen und mütterlicher DNA im kindlichen Organismus (ähnlich einer Graft-versus-Host-Disease nach Knochenmarks-Transplantation) nicht unerwähnt bleiben. Eine Störung der Immunantwort und eine auffallend hohe ƒhnlichkeit von mütterlichem und väterlichem Haplotyp dürften hierbei eine Rolle spielen.
In der Entstehung und mit dem Fortschreiten der Erkrankung lassen sich 3 pathogenetische Eckpfeiler nachweisen: 1. die entzündliche Komponente; 2. die Vaskulopathie und 3. die Fibrose. Vaskulopathie und Fibrose können in verschiedenen Organen nebeneinander vorkommen, wie z.B. in Myokard oder Haut, oder es findet sich lediglich eine Vaskulopathie, z.B. in der Niere, oder nur eine Fibrose, z.B. in der Lunge.

Der klinische Verlauf der PSS und damit die Prognose sind je nach vorliegendem Verlaufstyp sowie nach Ausmaß der Beteiligung innerer Organe ganz unterschiedlich.
Bei der diffusen Verlaufsform findet man regelrecht einen akuten Beginn und eine rasche Progredienz, mit Auftreten der sklerodermen Hautveränderungen innerhalb von maximal einem Jahr nach erstmaligem Auftreten einer Raynaud-Symptomatik. Außerdem kommt es frühzeitig zu einer Beteiligung der inneren Organe. Es findet sich initial eine rasche Verdickung der Haut, die sich von distal nach proximal ausbreitet und später - mit Auftreten der Atrophie - von proximal nach distal wieder rückbildet.
Bei der limitierten Verlaufsform findet sich ein protrahierter Verlauf mit lediglich geringer Verdickung der Haut und erst relativ spätem Auftreten einer Organ-Beteiligung, wobei es typischerweise zu einer pulmonal-arteriellen Hypertonie - ohne Vorliegen einer Lungenfibrose - und zu einer Malabsorption infolge einer Beteiligung des GI-Traktes kommt.

Prodromal-Symptome sind uncharakteristisch und nicht regelmäßig erhebbar. Es kann sich hierbei um Kopfschmerzen, Müdigkeit, Mattigkeit, depressive Verstimmungen und subfebrile Temperaturen handeln.
Charakteristisch und diagnostisch ist das Raynaud-Phänomen als Zeichen der zugrunde liegenden Vaskulopathie. Als Zeichen der Entzündung findet man zu Beginn ein diffuses Hautödem, das später von einer Induration und zunehmenden Atrophie gefolgt wird. Dies kann bis zu einer Sklerodaktylie führen. Im Gesicht kommt es zum Auftreten einer Mikrostomie ("Tabaksbeutelmund") sowie zu einer Frenulumsklerose. Zusätzlich zum Raynaud-Phänomen kann es zum Auftreten von Nagelfalz- und den charakteristischen Rattenbiß-Nekrosen an den Fingerspitzen kommen. In fortgeschrittenen Stadien findet man als Folge der abgelaufenen Entzündungen Hyper-, Hypo- und Depigmentierungen sowie Teleangiektasien im Rahmen der Vaskulopathie; es entwickelt sich ein poikilodermes Hautbild. Eine Calcinosis cutis verschiedenen Ausmaßes kann zu bakteriell-infizierten Ulcera führen.
Der Gastrointestinal-Trakt ist mit 90% das am häufigsten betroffene Organ, wobei es sich häufig und insbesondere in den Initialstadien um subklinische Manifestationen handelt. Zu Beginn steht eine Läsion des autonomen Nervensystems, die erst sekundär zu einer Atrophie der glatten Muskulatur - gefolgt von einer Fibrose - führt. Im Bereich des ÷sophagus kommt es initial zu einer Fehlfunktion des unteren ÷sophagus-Sphinkters, gefolgt von einer progredienten Störung der Peristaltik der distalen 2/3 des ÷sophagus. Klinisch führt dies zu Dysphagie und Reflux, was durch eine Mitbeteiligung des Magens noch weiter verstärkt wird.
Bei Befall des Dünndarmes findet sich häufig eine Malabsorption mit Diarrhoe und bakterieller ‹bersiedelung. Das Fortschreiten der Erkrankung kann zu einer Kachexie führen, die mitunter eine Heim-parenterale Ernährung notwendig macht. Eine seltene Komplikation, deren Pathogenese noch nicht gänzlich geklärt ist, ist die Pneumatosis cystoides intestinalis, die zu einem Pneumoperitoneum führen kann.
Eine Mitbeteiligung des Colons äußert sich in Form von Divertikeln und einer Obstipation mit ileusartigen Beschwerden. Bei Mitbeteiligung des Anorektums findet man typischerweise eine Stuhlinkontinenz.
‹berzufällig häufig ist die PSS mit einer primär biliären Zirrhose assoziiert, und zwar bei 16% der Patienten mit limitierter und 9% mit diffuser Verlaufsform.
Als wichtigstes Organ, das von Entzündung und Fibrose betroffen ist und das auch häufig die Prognose der Patienten bestimmt, ist die Lunge zu nennen. Initial findet man eine akute Alveolitis, die typischerweise bilateral in den Lungenbasen lokalisiert ist. Im weiteren Verlauf kommt es einer interstitiellen Lungenfibrose mit Auftreten einer restriktiven Ventilationsstörung. Diese Lungenveränderungen finden sich vor allem bei der diffusen Verlaufsform. Im Gegensatz dazu kommt es bei Patienten mit limitierter systemischer Sklerose im Sinne einer reinen Vaskulopathie öfter zum Auftreten einer pulmonal-arteriellen Hypertonie ohne Veränderungen des Lungengerüstes.
Im Bereich der Nieren finden man einerseits strukturelle Veränderungen der Arteriae interlobulares, andererseits lassen sich funktionelle Veränderungen im Sinne eines Raynaud-Phänomens nachweisen, wobei in Studien ein Zusammenhang der Vasospasmen mit peripherer Kälteexposition gezeigt werden konnte. Konsekutiv kommt es dadurch zu einer Minderperfusion der Nierenrinde mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Die Folge sind eine renale Hypertonie sowie ein fortschreitender Nierenparenchymschaden bis hin zur Niereninsuffizienz. Besonders gefürchtet sind renale Krisen, die vor Einführen der ACE-Hemmer in beinahe 100% zu einem terminalen Nierenversagen führten. Eine solche renale Krise äußert sich in Form einer malignen arteriellen Hypertonie und einem rasch progredientem Nierenversagen.
Auch im Myokard lassen sich diffus verteilte Fibrosen nachweisen. Diese können zu strukturellen Veränderungen des Herzens mit Entwicklung einer dilatativen oder restriktiven Kardiomyopathie sowie zu Störungen der Erregungsleitung führen. Außerdem findet man als Zeichen der Entzündung Perikarditiden mit Perikardergüssen. Die Koronargefäße können eine diffuse Vaskulopathie zeigen.
Im Bewegungsapparat findet man als Folge der Resorption des Weichteilmantels und der Akroosteolysen eine Verkürzung und Zuspitzung der Finger-Endglieder. Arthritiden treten vornehmlich im Initialstadium der PSS auf. Im Rahmen eines Overlap-Syndroms findet sich mitunter eine Myositis.
Ein sekundäres Sjögren-Syndrom findet man bevorzugt bei der limitierten Verlaufsform. Auch eine Beteiligung des Nervensystems mit Carpaltunnel-Syndrom, peripheren Neuropathien oder einer Trigeminusneuralgie wird beobachtet.

Die Entzündungswerte, CRP und BSG, haben weder diagnostisch noch zur Aktivitätsbeurteilung im Verlauf eine wesentliche Bedeutung.
Diagnostisch wichtig sind die antinukleären Antikörper, die bei 90% der Patienten in einem Titer von > 1:80 nachweisbar sind. Aus den Untergruppen dieser Autoantikörper lassen sich differentialdiagnostische und auch prognostische Aussagen ableiten. Folgende Subsets der ANAs haben auch differentialdiagnostische bzw. prognostische Bedeutung:
• Anti-Centromer-Antikörper (ACA) - pulmonale Hypertonie
• Anti-U1-RNP - Mixed-connective-tissue-disease
• Anti-PM-Scl - Myositis-Overlap
• Anti-U3-RNP - renale Komplikationen, schlechte Prognose
• Anti-Topoisomerase 1 (Scl70) - Lungenfibrose, schlechte Prognose
• RNA-Polymerase I, II, III - pulmonale Hypertonie, renale Krise
Zur Beurteilung der Nierenfunktion eignet sich einerseits der Serum-Kreatinin, andererseits die Kreatinin-Clearance im 24h-Harn.

Zur Evaluierung einer möglichen Lungenbeteiligung bzw. bei Vorliegen entsprechender Symptome kommt neben dem Thorax-Röntgen der HR-Computertomographie eine wesentliche Bedeutung zu.
Die Beurteilung des Herzens sollte in regelmäßigen Abständen mittels Echokardiographie erfolgen. Des Weiteren kann - besonders unter Belastung - eine relativ gute Abschätzung des rechts-kardialen Druckes (zum Nachweis einer pulmonal-arteriellen Hypertonie) erfolgen.
Zur Evaluierung einer möglichen Amotilität im ÷sophagus kommt eine Videocinematographie zum Einsatz.

Zur Beurteilung der Lungenfunktion wird eine Lungenfunktionsprüfung durchgeführt. Dabei ist wichtig, auch die Diffusionskapazität zu ermitteln.
Eine einfache, aber sehr effektive Methode zum Nachweis kardialer Reizleitungsstörungen ist das EKG. Bei bestehendem Verdacht auf eine pulmonal-arterielle Hypertonie besteht eine dringende Indikation zum Durchführen eines Rechtsherzkatheters.
Zur genauen Beurteilung der ÷sophagus-Motilität kommt die Manometrie zum Einsatz.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Dünndarm-Mitbeteiligung mit bakterieller ‹bersiedelung empfiehlt sich ein Glukose-H2-Atemtest; für den Nachweis von Divertikeln und Teleangiektasien kommt die Endoskopie bzw. auch die Irrigoskopie zum Einsatz.
Wichtig sind auch regelmäßige RR-Kontrollen zum frühzeitigen Nachweis einer renalen Krise.

Mit der gründlichen klinischen Untersuchung ist die Diagnose einer ausgeprägten systemischen Sklerose leicht zu stellen. Bei Vorliegen lediglich eines Raynaud-Phänomens, kommt der Kapillarmikroskopie eine entscheidende Bedeutung zu. Das Vorliegen von Megakapillaren ist pathognomisch für eine PSS. Wichtig ist hierbei, dass der Nagelfalz aller 5 Finger von beiden Händen einer genauen Untersuchung unterzogen wird. Ein kapillarmikroskopischer Score erlaubt eine Unterscheidung in ein frühes, aktives oder spätes Stadium.
Zur Beurteilung des Hautzustandes und Vergleichbarkeit im longitudinalen Verlauf werden der modified Rodnan-Skin-Score, der Kahaleh-Skin-Score sowie das Faustschluß-Defizit ermittelt.
Die für wissenschaftliche Klassifikation erstellten ACR-Diagnosekriterien haben eine Sensitivität von 97 % und eine Spezifität von 98 %.
Major-Kriterium
* Sklerodermie-artige Hautveränderungen proximal der Fingergrundgelenke
Minor-Kriterien
* Sklerodaktylie
* grübchenförmige Narben oder Substanzverlust der distalen Finger- und/oder Zehenweichteile
* bilaterale basale Lungenfibrose

Für die Diagnose einer systemischen Sklerose müssen entweder das Major-Kriterien oder zumindest 2 Minor-Kriterien vorliegen.

Des Weiteren sind neue Kriterien von einer kanadischen Gruppe in Verwendung, mit einer Sensitivität von 99 % und Spezifität von 100 %.
1. Auto-Antikörper: CENP-B oder Scl-70
2. bibasiläre Lungenfibrose
3. Kontrakturen der Fingergelenke
4. Verdickung der Haut proximal der Handgelenke
5. Calcinosis cutis
6. Raynaud-Phänomen
7. Hypomotilität des distalen ÷sophagus oder Reflux-÷sophagitis
8. Sklerodaktylie oder ÷dem der Hände/ Finger
9. Teleangiektasien

Für das Stellen der Diagnose müssen zumindest 3 Kriterien vorliegen.

Wichtige Differentialdiagnosen - vor allem von dermatologischer Seite - sind:
- zirkumskripte Sklerodermie
- ‹berlappungssyndrome
- eosinophile Fasziitis
- Eosinophilie-Myalgie-Syndrom
- Toxic oilsyndrome
- Vinylchloridkrankheit
- Graft-versus-host-disease
- Borelieninfektion
- Skleomyxödem
- Porphyria cutanea tarda
Bei Vorliegen einer ausgeprägten Calcinosis cutis müssen eine Dermatomyositis, renale Osteodystrophie, Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus, Fettnekrosen, ein Vitamin D-Mangel, die idiopathische Hypercalciämie, das Milch-Alkali-Syndrom sowie Infektionen ausgeschlossen werden.
Bei Vorliegen von Organmanifestationen ist die Differentialdiagnose meist kein Problem mehr.

Die Therapie der PSS orientiert sich an der Serologie und dem Ausmaß der Organbeteiligung, die gemeinsam die Prognose abschätzen lassen. Zu Beginn steht die Information des Patienten über seine Erkrankung und damit die Aufklärung über Allgemeinmaßnahmen - Kälteschutz, Nikotinabstinenz, fettende und feuchtigkeitshaltige Externa, Krankengymnastik - sowie die Darstellung der guten Prognose bei geringer oder fehlender Beteiligung innerer Organe.
Zur Verbesserung der peripheren Minderperfusion kommen einerseits Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ und Iloprost in Frage, wobei die parenterale Therapie vornehmlich zur Behandlung der Raynaud-Symptomatik verwendet wird, während die inhalative Gabe zur Behandlung der sekundären pulmonalen Hypertonie (NYHA-Stadien III und IV) zur Anwendung kommt. Da es im Rahmen der Mikroangiopathie auch Mikrothrombosierungen auftreten können, werden Acetylsalicylsäure (in niedriger Dosierung) sowie Pentoxyfyllin verwendet.
Bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie sollten ACE-Hemmer zum Einsatz kommen, wobei unbedingt normale RR-Werte (< 125/85) angestrebt werden sollten. Sollte es zum Auftreten einer renalen Krise kommen, kann mit supra-maximalen Dosen von ACE-Hemmern (bis 100mg Enalapril - und auch darüber) ein großer Erfolg erwirkt werden. Wichtig ist ein Steigern der Dosis alle 12 Stunden bis zum Erreichen einer Normotension. Nach Beginn der Therapie mit ACE-Hemmer kann es 7 bis 10 Tage dauern, bis eine Trendumkehr des Kreatinins eintritt.
Bei Vorliegen einer ÷sophagus-Beteiligung mit Reflux werden Protonenpumpen-Hemmer verordnet, wobei die Dosis sehr großzügig gesteigert werden sollte. Bei Nachweis einer bakteriellen ‹bersiedelung kommen verschiedene Antibiotika zum Einsatz. Als günstig erweist sich meist eine intermittierende Gabe - in Anbetracht der chronischen Problematik und einer lang zu erwartenden Therapiedauer. Verwendet werden hierbei Tetracycline, Metronidazol oder Ampicillin.
Sämtliche, bis dato versuchte antifibrotische Therapien - z.B. D-Penicillamin, rekominantes Interferon-γ, usw. - waren erfolglos und werden nicht mehr empfohlen. Zur Behandlung der diffusen Hautsklerose wird auch die extrakorporale Phototherapie durchgeführt, wobei hier noch nicht alle kontrollierten Studien publiziert sind.
An immunsuppressiven Therapien ist Azathioprin von Bedeutung bei Vorliegen einer parenchymatösen Lungenbeteiligung. Auch Mycophenolat wurde in dieser Indikation bereits erfolgreich eingesetzt. Cyclosporin A zeigte Verbesserungen von Haut- und ÷sophagus-Veränderungen und der Lungenfunktion. Die Anwendung von i.v.-Immuglobulinen zeigte eine Verbesserung von Hautveränderungen. Ein positiver Effekt auf Hautveränderungen ist auch für Methotrexat dokumentiert. Aufgrund der im Rahmen der PSS jedoch oft vorliegenden pulmonalen Mitbeteiligung bestehen bei einer solchen Therapie, die profibrotisch und lungentoxisch sein kann, jedoch Vorbehalte.
Glukokortikoide sind nur bei hoch-entzündlichem Verlauf mit Beteiligung vor allem der Lunge im Sinne einer akuten Alveolitis notwendig und nutzbringend. Die maximale Tagesdosis sollte 25mg Prednisolon-ƒquivalent jedoch nicht überschreiten. Außerdem sind engmaschige Kontrollen der Nierenfunktionsparameter unbedingt erforderlich. Eine gefürchtete Nebenwirkung der Glukokortikoid-Therapie bei PSS ist die Auslösung einer renalen Krise. Als Ursache dafür wird eine Hemmung der Cyclooxygenasen vermutet, weshalb auch bei NSAR und Coxiben Vorsicht geboten ist.
State-of-the-art-Therapie der akuten Alveolitis ist Cyclophosphamid. Dabei sind von einer oralen Dauertherapie, im Vergleich mit einer parenteralen Bolustherapie, bessere Ergebnisse, bei gleichzeitiger höherer Toxizität, zu erwarten. Auch 5-Fluorouracil wurde in einer Studie zur Behandlung der PSS untersucht. Dabei zeigte sich eine Besserung der Hautveränderungen sowie der gesamten Krankheitsaktivität. Von Seite der Lunge konnte eine Stabilisierung erreicht werden.
Bei schwersten Verläufen einer diffusen systemischen Sklerose, sowie bei Zeichen einer schweren Lungen-Beteiligung im Rahmen der limitierten SSc wurde bei mittlerweile mehr als 100 Patienten weltweit eine autologe Stammzell-Transplantation (ASCT) - im Anschluss an eine hochdosierte, immunablative Therapie - in Rahmen von Phase-II-Studien durchgeführt. Die Mortalität einer solchen Therapie liegt derzeit bei 10 bis 15%. Klinisch konnte eine Verbesserung der Haut-Veränderungen gezeigt werden; eine Verbesserung von pulmologischer Seite zeigte sich lediglich bei 10% der behandelten Patienten. Kardiale und renale Symtpome blieben von der Therapie unbeeinflusst.
Zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Bosentan, ein oraler Endothelin-1 Rezeptor-Antagonist, zugelassen. Eine neue Studie zeigte auch positive Effekte von Bosentan in der Behandlung von digitalen Ulcera im Rahmen einer PSS. Wie bereits erwähnt ist auch die inhalative Gabe von Iloprost zur Behandlung der schweren, sek. pulmonal-arteriellen Hypertonie zugelassen und wird mit gutem Erfolg eingesetzt. Auch die parenterale Gabe von Epoprostenol zeigte sich in dieser Indikation als sehr effektiv.
Nach Erfahrungsberichten internationaler Experten werden in Einzelfällen mittlerweile auch anti-TNFα-Antagonisten - z.B. Infliximab, Etanercept - versucht. Es konnten damit auch Besserungen erzielt werden, wobei jedoch nur eine Entzündungsaktivität gut auf die Therapie anzusprechen scheint; eine antifibrotische Wirkung ist nicht dokumentiert.

Einteilung, Untergruppen:
1. limitierter Verlaufstyp
2. diffuser Verlaufstyp
3. PSS sine Skleroderma