systemischer Lupus erythematodes
Synonyme
Das klinische Spektrum des SLE reicht von milden, konstitutionellen Symptomen bis hin zu lebensbedrohlichen Organbeteiligungen. Auch der Krankheitsverlauf ist äußerst variabel - mit meist im Laufe der Zeit fluktuierender, entzündlicher Aktivität; gelegentlich finden sich auch jahrelange Spontanremissionen.
Klar abzugrenzen von der systemischen Verlaufsform sind der chronisch diskoide und der subakute Lupus. Beide bleiben allein auf die Haut beschränkt ohne Organ-Beteiligung. Der chronisch diskoide Lupus ist gekennzeichnet durch scharf begrenzte, landkartenartige, im Randbereich häufig hyperpigmentierte und zentral hypopigmentierte Läsionen, die sich langsam ausbreiten und vorwiegend Sonnen-exponierte Hautstellen betreffen. Lediglich in 5% der Fälle kommt es nach langjährigem Verlauf zur Entwicklung eines SLE. Der subakute kutane Lupus hingegen ist charakterisiert durch nicht-vernarbende, polyzyklische und konfluierende Erytheme, vor allem an Sonnen-exponierten Stellen (Schulter, Nacken, Streckseiten der Oberarme). Hier findet sich ein rezidivierender und remittierender Verlauf, und häufig lassen sich Ro- und La-Antikörper nachweisen.
Trotz deutlicher Verbesserung der Prognose durch Optimierung der Therapie beträgt die 10-Jahres-Mortalität 15-20%, die 20-Jahres-Mortalität 32-40%.
Die ƒtiologie des SLE ist weitgehend unbekannt, wobei eine multifaktorielle Genese sehr wahrscheinlich ist. Insgesamt steht der SLE ganz besonders im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses, so dass hier ständig Ergänzungen zu den bereits bekannten Fakten und auch Neuigkeiten gefunden werden.
Auf eine Bedeutung des Immunsystems weisen die vorliegenden Auto-Antikörper hin. Teilweise handelt es sich bei diesen AK lediglich um serologische Marker; für organspezifische Auto-AK konnte eine pathogenetische Rolle (z.B. Immunzytopenien) bereits gezeigt werden. Außerdem finden sich diese AK in den zirkulierenden Immunkomplexen, und sind damit für eine Reihe von Organmanifestationen verantwortlich (z.B. Gomerulonephritis). Der Grund für die Antikörper-Produktion ist nicht bekannt. Auffallend ist, dass es sich zumeist um Antikörper der IgG-Klasse handelt - typisch für eine sekundäre Immunantwort; des Weiteren ist das vorliegende Antikörper-Profil für einen Patienten im Zeitverlauf seiner Erkrankung stabil. Die Zielantigene sind Strukturen des Zellkerns - und hier kommt ein weiterer wesentlicher Faktor in der Ätiologie zum Tragen. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass Patienten mit SLE einerseits eine gesteigerte Apoptose-Rate aufweisen, andererseits eine Störung der Clearance-Rate von apoptotischem Material zeigen. Außerdem lassen sich durch UV-Exposition, die zu einem Zellzerfall und damit ein Freiliegen von nukleären Antigenen führt, Exazerbationen des SLE induzieren.
Weiters konnte gezeigt werden, dass die Funktion der T-Lymphozyten und der destruierenden Zellen gestört ist. Noch nicht geklärt ist, ob es sich vornehmlich um eine Störung der T-Helferzellen oder der T-Suppressorzellen handelt. Außerdem findet sich eine Hyperaktivität der B-Lymphozyten.
Ein weiterer pathogenetischer Faktor könnte in der gestörten Clearance von Immunkomplexen liegen. Auch besteht bei Vorliegen einer Defizienz an Komplementfaktoren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines SLE. Auch eine Störung von Immunkomplex-Rezeptoren konnte gezeigt werden.
Eine familiäre Häufung dürfte auf eine Assoziation mit bestimmten HLA-Antigenen beruhen. Dabei finden sich für HLA-B8 und -A1, sowie -DR3 und -DR2 die höchste Assoziation, wobei besonders bei einer Kombination von HLA-B8 mit -DR3 eine signifikante Erhöhung des Risikos gezeigt werden konnte. Im Rahmen der genetischen Studien konnten Defekte von bestimmten Komplementkomponenten nachgewiesen werden.
Das breite Spektrum der möglichen Manifestationen eines SLE wird bereits aus den Diagnose-Kriterien ersichtlich, wobei manche Symptome wie Arthralgien, Erythem oder Raynaud-Phänomen relativ häufig sind.
An Allgemeinsymtpomen finden sich Abgeschlagenheit, vermehrtes Schlafbedürfnis, reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit und rezidivierendes Fieber. Diese sind subjektiv meist sehr belastend, therapeutisch aber oft schwer zu beeinflussen.
Von dermatologischer Seite findet sich das wohl am besten bekannte Symptom - das Schmetterlingserythem. Es handelt sich hierbei um eine akute, manchmal juckende und schmerzhafte Schwellung und Rötung der Wangen und des Nasenrückens mit charakteristischer Aussparung der Nasolabialfalte. Andere Symptome können sein eine Photosensitivität, eine diffuse Alopezie, makulopapulöse Exantheme an anderen Körperstellen und Läsionen im Rahmen einer akuten kutanen Vaskulitis.
Arthralgien oder seltener eine Arthritis mit Morgensteifigkeit sind die häufigsten und oft auch ersten Symptome eines SLE. Es findet sich meist ein symmetrischer Befall der kleinen Gelenke, vor allem der PIP 2 bis 4, der MCP- und der Handgelenke. Bei längerer Dauer können sich Fehlstellungen in Form von Subluxationen, jedoch ohne Auftreten von Gelenksdestruktionen, entwickeln. Ähnlich häufig finden sich auch Tenosynovitiden mit in der Folge auftretenden Sehnenrupturen.
Während unspezifische Myalgien häufig zu sehen sind, ist eine echte Myositis eine Rarität.
Bis zu 58% der Patienten leiden an einem Raynaud-Phänomen.
Nach Haut und Bewegungsapparat sind die Nieren das am häufigsten betroffene Organ. Klinisch und labormäßig lässt sich eine Lupusnephritis (Glomerulonephritis, GN) bei der Hälfte der Patienten nachweisen. Nach der vorliegenden Histologie der Nierenbiopsie lassen sich 5 Formen unterscheiden:
I normale Glomeruli
a) unauffällig
b) Ablagerungen in Elektronenmikroskopie oder Immunfluoreszenz
II rein mesangiale GN
a) Verbreiterung des Mesangiums mit geringer Hyperzellularität
b) Verbreiterung des Mesangiums mit deutlicher Hyperzellularität
III fokale GN
a) aktive nekrotisierende Läsionen
b) aktive und sklerosierende Läsionen
c) sklerosierende Läsionen
IV diffuse GN
a) ohne segmentale Läsionen
b) mit aktiven und nekrotisierenden Läsionen
c) mit aktiven und sklerosierenden Läsionen
d) mit sklerosierenden Läsionen
V membranöse GN
VI sklerosierende GN
Klinisch fassbar werden die Glomeruonephritiden durch eine unterschiedlich ausgeprägte Proteinurie (> 500mg/24h) und/oder durch Nachweis eines nephritischen Sedimentes mit Auftreten von granulierten, hyalinen oder erythrozytären Zylinder; des Weiteren eine Erythrozyturie oder sterile Leukozyturie. Rapid-progressive Verläufe können zu einem raschen Ansteigen des Kreatinin-Wertes und einem akuten Nierenversagen führen.
Die Symptomatik eines neuropsychiatrischen Lupus (bei 50-60% der Patienten zu finden) ist breit gefächert und reicht von minimalen kognitiven Dysfunktionen bis zu einem hirnorganischen Psychosyndrom. Insbesondere fokale Manifestationen sollten eine intensive Suche nach einem sekundären Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom veranlassen.
Eine Mitbeteiligung der Augen im Rahmen eines SLE kann alle Strukturen betreffen. Am häufigsten ist ein Sicca-Syndrom; bei 1-10% der Patienten kann ein sekundäres Sjögren-Syndrom diagnostiziert werden. Weitere Symptome können eine Konjunktivitis, Hornhaut-Schädigung, Skleriis, Uveitis und Iridozyklitis sein. Besonders gefürchtet ist eine Vaskulitis der retinalen Gefäße sowie eine Neuritis des N. opticus.
Von kardialer Seite wird bei 20-30% der Patienten eine Perikarditis beschrieben. Klinisch manifestiert sich dies als retrosternaler oder linksthorakaler Schmerz, der durch Atmung und Bewegung verstärkt wird. Selten entwickelt sich eine Perikardtamponade. Eine Myokarditis, die sich mit Dyspnoe, Palpitationen und Tachykardie, sowie gelegentlich mit einer manifesten Herzinsuffizienz manifestiert, findet sich mit einer Häufigkeit von 8-15%. Die Libman-Sacks-Endokarditis ist charakterisiert durch verruköse Vegetationen von 1-4mm Durchmesser an den Klappenrändern und -oberflächen. Eine Assoziation besteht mit dem Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern. Autoptisch wird diese Komplikation bei bis zu 35% der Patienten beobachtet. Als Folge der generalisierten Arteriosklerose besteht häufig eine koronare Herzkrankheit. Eher selten liegt ursächlich eine Koronaritis zugrunde.
Die wichtigsten Manifestationen einer pulmonalen Mitbeteiligung sind neben der Pleuritis, die bei 40-60% gefunden wird, die akute und chronische Pneumonitis, die pulmonale Hämorrhagie, der pulmonal-arterielle Hypertonus und die Lungenarterien-Embolie.
Der Gastrointestinal-Trakt ist nur selten ein Manifestationsort des SLE. Beobachtet werden eine Peritonitis mit Auftreten von Aszites, eine Vaskulitis der Mesenterialarterien, eine akute Pankreatitis sowie eine Beteiligung der Leber.
Eine weitere Manifestation des SLE kann eine meist symmetrische Lymphknoten-Vergrößerung (druckindolent, weich) sein.
Eine Leukopenie von 2.500-4.000/µl, mit Vorliegen einer Lymphopenie, ist ebenfalls häufig anzutreffen. Die Ursache dieser Zytopenie liegt im Auftreten von Antikörpern gegen Lymphozyten, sowie seltener gegen Granulozyten. Eine ebenfalls vorliegende Thrombopenie kann bis in Blutungs-gefährdende Bereiche von unter 30.000/µl absinken. Das Knochenmark ist meist hyper- oder normozellulär.
Antinukleäre Antikörper sollten für die Diagnose eines SLE vorhanden sein. Ein ANA-negativer ("seronegativer") Lupus findet sich lediglich in 4% der Fälle! Anti-dsDNA-AK finden sich bei 76%, wobei eine Assoziation mit dem Vorliegen einer Nierenbeteiligung besteht. Andere Antikörper, die weniger regelmäßig gefunden werden, sind Sm, Ro, La sowie RA33. Als Zeichen des Komplement-Verbrauches im Rahmen der zirkulierenden Immunkomplexe finden sich Erniedrigungen von CH50, C3 und/oder C4. Differentialdiagnostisch schwierig ist die Abgrenzung zu einer genetisch bedingten Hypokomplementämie.
In der Diagnostik des neuropsychiatrischen Lupus hat die Magnetresonanz-Tomographie einen hohen Stellenwert. Eine Singlephotonenemissions-Computertomographie (SPECT) beschreibt Perfusionsverhältnisse - mit einer relativ hohen Spezifität für einen NPSLE.
Zur Beurteilung des Lungenparenchyms kommt die High-Resolution-Computertomographie (HR-CT) zum Einsatz. Mittels Herzultraschall kann nicht-invasiv eine Beurteilung der globalen Herzfunktion, des Klappenapparates und eine Abschätzung des pulmonal-arteriellen Druckes erfolgen.
Bei Vorliegen einer Polyarthritis muss mittels Röntgen bzw. MRT der Hände, Vorfüße und ev. anderer betroffener Gelenke eine destruierende Arthritis ausgeschlossen werden.
Bei unklaren Hautveränderungen wird eine Hautstanze nach lokaler Provokation mit UV-Licht durchgeführt. Charakteristisch ist das Vorliegen einer Lupusbande auch nicht-läsionaler Haut.
Jeder Nachweis einer Proteinurie >500 mg/24h bzw. eines nephritischen Sedimentes sollte eine Nierenbiopsie zur Folge haben. Die histologische Unterteilung der Veränderungen erfolgt nach oben genannter WHO-Klassifizierung.
Komplikationen ergeben sich durch die vielfältigen Organbeteiligungen mit der potentiellen Möglichkeit einer chronischen Schädigung und eines terminalen Organversagens.
Weitere Komplikationen ergeben sich durch das frühzeitige Auftreten einer generalisierten Arteriosklerose und durch die notwendigen Therapien. Außerdem können Thrombozytopenien zu hämorrhagischen Komplikationen führen.
Die differentialdiagnostische Abgrenzung des SLE umfasst andere entzündliche Systemerkrankungen sowie verschiedene Infektionen. Speziell die Diagnose einer infektiösen Erkrankung ist von herausragender klinischer Bedeutung, um einerseits eine Infektexazerbation durch immunsuppressive Therapie zu vermeiden und um andererseits eine notwendige immunsuppressive Therapie nicht unnötig hinaus zuzögern. Probleme bereiten mitunter die Toxoplasmose und Tuberkulose, sowie Pneumoncystis carinii-, Parvovirus- und Neisseria-Infektionen.
Diese muss sich an den vorliegenden Organmanifestationen orientieren. Des Weiteren muss die Therapie an die wechselnden Gegebenheiten mit Fluktuieren der Gesamtaktivität sowie Wechsel der Manifestationen regelmäßig angepasst werden.
An Allgemeinmaßnahmen steht das Meiden von UV-Bestrahlung, Anwenden eines hohen Lichtschutzfaktors an Licht-exponierten Körperstellen sowie das Meiden von Östrogen-haltigen Medikamenten. Bei Vorliegen eines Raynaud-Phänomens kommen Calcium-Antagonisten sowie Prostacyclin-Derivate zum Einsatz. Des Weiteren sollten physiotherapeutische Maßnahmen in das Behandlungskonzept integriert werden.
Das Einleiten einer spezifischen Therapie orientiert sich immer an der Klinik des Patienten - Laborwerte alleine werden nicht behandelt.
NSAR kommen bei Arthralgien, Myalgien sowie milden Allgemeinsymptomen zum Einsatz.
Glukokortikoide werden angewendet bei leichten Schüben als kurzfristige Monotherapie, als Initialtherapie bis zum Einsetzen der Wirkung anderer Substanzen bei aktivem SLE oder schweren Exazerbationen, und als niedrig-dosierte Dauertherapie. Stoß-Methylprednisolon ist indiziert bei schweren Thrombozytopenien, Immunhämolysen, Zerebritis und hämorrhagischer Alveolitis.
Hydroxychloroquin kommt bei kutanen, artikulären und konstitutionellen Manifestationen zum Einsatz.
Azathioprin ist indiziert bei mittlerer Krankheitsaktivität. Methotrexat ist bei Vorliegen einer Polyarthritis und insgesamt geringer bis mittlerer Krankheitsaktivität indiziert. Für Cyclosporin A konnte ebenfalls ein Nutzen, insbesondere beim Immunzytopenien sowie membranöser Lupusnephritis, gezeigt werden.
Cyclophosphamid ist die wirksamste Substanz bei schwerem SLE, wobei zumeist die intermittierende Bolusgabe angewandt wird. Die Effektivität dieserTherapie konnte bei ZNS-Lupus, Pneumonitis, pulmonaler Hämorrhagie, pulmonaler Hypertonie, Mononeuritis multiplex und SLE-assoziierter Thrombozytopenie gezeigt werden.
Als Alternative zu Cyclophophamid konnte für Mycophenolat-Mofetil eine Wirkung bei Lupusnephritis gezeigt werden.
Von ungesichertem Stellenwert in der Therapie des SLE sind intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese und Immunadsorption; diese Therapien sollten daher solchen Fällen vorbehalten bleiben, wo andere Substanzen nicht eingesetzt werden können oder nicht wirksam sind.
Zur Behandlung des SLE während einer Schwangerschaft sind Glukokortikoide das Mittel der 1.Wahl. Hier ist eine besonders engmaschige ‹berwachung der Patientinnen notwendig, insbesondere auch postpartal, um Exazerbationen des SLE frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Insgesamt besteht bei Patientinnen mit SLE eine erhöhte Morbidität mit gehäuftem Auftreten von Aborten, Frühgeburten und intrauteriner Wachstumsverzögerung. Von Bedeutung ist auch das Vorliegen von Ro-AK, weil sich hier bei den Neugeborenen gehäuft ein kardialer Leitungsblock findet.
